舒尼替尼

苏尼替尼

sunitinib

Sunitinib (SU 11248)是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制VEGFR2 和 PDGFRβ 的 IC50 分别为80 nM 和 2 nM。

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VEGFR2:80 nM (IC50)PDGFRβ:2 nM (IC50)

舒尼替尼苹果酸盐也是KIT和FLT-3的良好抑制剂[1]。在生物化学测定中，舒尼替尼（SU11248）对Flk-1和PDGFRβ表现出竞争性抑制（关于ATP），Ki值分别为9nM和8nM。舒尼替尼也是一种竞争性的，虽然效力较弱的FGFR1酪氨酸激酶活性抑制剂，Ki值为0.83μM。除了这三种结构相关的裂解激酶结构域RTK之外，还对一组额外的酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶评估了舒尼替尼的活性。在这些生物化学分析中，舒尼替尼的IC50值通常比Flk-1和PDGFR的IC50值高至少10倍（例如，对于EGFR和Cdk2，IC50值>>10μM;对于Met为4μM;对于IGFR-为2.4μM 1; Abl为0.8μM; Src为0.6μM[2]。在RS4; 11细胞（FLT3-WT）中，用舒尼替尼（SU11248）处理以剂量依赖性方式抑制FLT3-WT磷酸化，IC50为约250nM。在MV4; 11个表达FLT3-ITD的细胞中，舒尼替尼以剂量依赖性方式抑制FLT3-ITD磷酸化，治疗2小时后IC50为50 nM [3]。

舒尼替尼苹果酸盐具有非常好的口服生物利用度，在许多临床前肿瘤模型中非常有效，并且在有效剂量下具有良好的耐受性[1]。舒尼替尼（80mg / kg /天）抑制无胸腺小鼠中已建立的SF763T和Colo205肿瘤异种移植物的生长。舒尼替尼（SU11248）治疗有效抑制已建立的肿瘤异种移植物的生长[2]。舒尼替尼苹果酸盐是VEGFR，PDGFR，FGFR的抑制剂，并且用于治疗晚期肾细胞癌和胃肠道间质瘤。舒尼替尼苹果酸盐治疗的大鼠显示出比未治疗大鼠低得多的肿瘤生长水平，并且它们的肿瘤具有更小的坏死区域和更低的血管密度[4]。

RS4; 11和MV4; 11个细胞系在加入舒尼替尼（1nM，5nM，10nM，25nM，75nM，100nM，250nM，500nM）和FL之前在含有0.1％FBS的培养基中饥饿过夜。 （50ng / mL;仅FLT3-WT细胞）。如制造商所述，对于每种条件，使用Alamar Blue测定法在培养48小时后测量增殖，每种条件一式三份。台盼蓝细胞活力测定平行进行并产生类似的结果[3]。

小鼠[2]使用雌性nu / nu小鼠（8-12周龄，25克）。简而言之，在第0天将3-5×106个肿瘤细胞皮下植入小鼠的后腹侧区域。口服施用舒尼替尼作为羧甲基纤维素悬浮液或作为柠檬酸盐缓冲液（pH 3.5）溶液对荷瘤小鼠进行日常治疗一旦肿瘤达到指定的平均大小就开始。基于每周两次的肿瘤体积测量来评估肿瘤生长。通常，当载体处理的动物中的肿瘤达到1000mm 3的平均大小或当判断肿瘤对动物的健康有不利影响时，终止研究。大鼠[4]使用成年雄性Wistar大鼠（325-349g）。为了验证延时成像方法评估给定药物治疗的抗血管生成作用的能力，进行了两项药物研究。在第一项研究中，从成年雄性Wistar大鼠收获肠系膜窗，并根据两个实验组培养3天：1）10％血清（n = 8只组织来自4只大鼠），和2）10％血清+舒尼替尼（ 5μM; n =来自4只大鼠的8个组织）。

[1]. Sun L, et al. Discovery of 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2- dihydroindol-(3Z)-ylidenemethyl]-2,4- dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (2-diethylaminoethyl)amide, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial and platelet-derived growth factor r [2]. Mendel DB, et al. In vivo antitumor activity of SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptors: determination of a pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship. Clin Can [3]. O'Farrell AM, et al. SU11248 is a novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor with potent activity in vitro and in vivo. Blood. 2003 May 1;101(9):3597-605. [4]. Azimi MS, et al. An ex vivo model for anti-angiogenic drug testing on intact microvascular networks. PLoS One. 2015 Mar 5;10(3):e0119227.

1.2±0.1 g/cm3

572.1±50.0 °C at 760 mmHg

189-191ºC

C₂₂H₂₇FN₄O₂

398.474

299.8±30.1 °C

398.211792

77.23000

3.15

黄色固体

0.0±1.6 mmHg at 25°C

1.611