替沃扎尼

N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲

1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)urea

Tivozanib (AV-951; KRN951) 是有效，选择性的 VEGFR 1/2/3 抑制剂，IC50 值分别为0.21，0.16，and 0.24 nM。

研究领域 >> 癌症

VEGFR1:30 nM (IC50)VEGFR2:6.5 nM (IC50)VEGFR3:15 nM (IC50)

Tivozanib有效抑制内皮细胞中VEGF诱导的VEGFR2磷酸化（IC50 = 0.16nM）。它还抑制配体诱导的PDGFRβ和c-Kit的磷酸化（分别为IC50 = 1.72和1.63nM）。 Tivozanib阻断VEGF依赖性，但不依赖于VEGF，激活丝裂原活化蛋白激酶和内皮细胞增殖。它抑制VEGF介导的人脐静脉内皮细胞迁移[1]。

在对无胸腺大鼠施用po后，Tivozanib降低肿瘤异种移植物内的微血管密度并减弱肿瘤内皮中的VEGFR-2磷酸化水平。它还显示针对多种人肿瘤异种移植物的抗肿瘤活性，包括肺癌，乳腺癌，结肠癌，卵巢癌，胰腺癌和前列腺癌[1]。

无细胞激酶测定用1μMATP一式四份进行，以确定KRN951对多种重组受体和非受体酪氨酸激酶的IC50值[1]。

进行基于细胞的测定以确定KRN951抑制受体酪氨酸激酶的配体依赖性磷酸化的能力。简言之，将细胞在含有0.5％胎牛血清（FBS）的适当碱性培养基中饥饿过夜。加入KRN951或0.1％DMSO后，将细胞温育1小时，然后在37℃用同源配体刺激。除VEGFR3（10分钟），c-Met（10分钟）和c-Kit（15分钟）外，诱导受体磷酸化5分钟。除了VEGF-C（大鼠重组蛋白）外，测定中使用的所有配体都是人重组蛋白。细胞裂解后，用适当的抗体免疫沉淀受体，并用磷酸酪氨酸进行免疫印迹。进行印迹的定量和IC50值的计算[1]。

小鼠：将癌细胞皮下接种到无胸腺大鼠的右侧腹部。一旦建立，通过外科手术切除1,500mm 3的肿瘤，并将较小的肿瘤碎片（20-30mg）皮下植入受照射的大鼠的右侧。在随机化当天（第0天）开始口服施用KRN951（0.2或1mg / kg）或载体。用Vernier卡尺每周测量肿瘤体积两次，并计算[1]。

[1]. Nakamura K, et al. KRN951, a highly potent inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases, has antitumor activities and affects functional vascular properties. Cancer Res. 2006 Sep 15;66(18):9134-42.

1.4±0.1 g/cm3

550.4±50.0 °C at 760 mmHg

C₂₂H₁₉ClN₄O₅

454.863

286.7±30.1 °C

454.104401

107.74000

4.31

0.0±1.5 mmHg at 25°C

1.680