克拉利宾

1. 2,6-二氯嘌呤(I)(0.95g,5mmo1)和氢化钠(50%分散油,0.25g,5.2mmo1)悬浮于35ml无水乙腈，在室温及氮气保护下搅拌30min。在搅拌下20min内分批加入1-氯-2-去氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α-D-赤式-呋喃戊糖(Ⅱ)(1.95g,5mmo1)。加毕，再搅拌15h。滤去少量不溶物，滤液浓缩。剩余的油状物经硅胶柱层析，用甲苯-丙酮(9：1,体积比)洗脱。得到的固体再用乙醇结晶，得1.60g化合物(Ⅲ),收率59%,熔点159-162℃。化合物(Ⅲ)(2.50g,4.6mmo1)溶于60ml饱和氨的甲醇溶液(0℃饱和),在100℃搅拌5h。蒸发至干,剩余物经硅胶柱层析,用氯仿-甲醇(8：2,体积比)洗脱。再乙醇结晶,得0.87g克拉屈滨,收率71%,熔点220℃(软化)。

2. 1-甲氧基-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α,β-D-呋喃型核糖的制备

在反应瓶中加入甲醇120ml和2-脱氧核糖10g(74.5mmol),搅拌溶解,加入1%氯化氢甲醇溶液20ml, 室温搅拌25min,用固体NaHCO3 2.5g调至pH7,过滤,滤液减压蒸除甲醇,加入吡啶(50ml×3),浓缩至浆状再溶于吡啶60ml中.搅拌,冷至0 ºC滴加对甲苯甲酰氯22ml(160mmol),滴毕,室温搅拌反应过夜.加入冰水150ml,用二氯甲烷(50ml×3)提取,合并有机层,依次用饱和NaHCO3溶液和2mol/L盐酸洗,无水硫酸镁干燥过夜,过滤,滤液浓缩,剩余物热溶于甲醇60ml,加入柱色谱分离得的洗脱组分(流出液)浓缩,冷却,析晶,过滤,干燥得白色粉末1-甲氧基-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α,β-D-呋喃型核糖18.8g,收率65.6%.

3. 1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α- D-顺-呋喃核糖的制备

在反应瓶中加入1-甲氧基-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α,β-D-呋喃型核糖5g(13mmol)和乙酸16ml,搅拌下滴入饱和氯化氢乙酸溶液25ml和乙酰氯2ml,不再出现白色固体后停止搅拌,加入1.5倍体积的无水乙醚, 搅拌1~2h.过滤,得白色粉末3.56g,收率70.4%,mp114~118 ºC,(文献[9]报道收率58%,mp108~111 ºC)

4. 2-氯-6-氨基嘌呤的制备

在反应瓶中加入甲酰胺100ml和10g(72.5mmol),搅拌下通入氨气,缓慢升温至100 ºC反应6h.放冷,过滤,滤饼用甲酰胺洗涤(甲酰胺母液可套用)后投入到1mol/LNaOH水溶液200ml中,搅拌10min,过滤,滤饼用1mol/LNaOH溶液洗,合并滤液和洗液,用乙酸调至pH中性,析出固体,过滤,滤饼用水洗,干燥得黄色粉末2-氯-6-氨基嘌呤7.6g,收率84.7%,直接用于下步反应.

5. 2-氯-2’-脱氧-3’ ,5’ -二-O-对甲苯甲酰基腺嘌呤的制备

在反应瓶中加入甲醇300ml和甲醇钠7.2g(133mmol),搅拌溶解,再加入2-氯-6-氨基嘌呤22.5g(133mmol) 的甲醇260ml溶液,室温搅拌反应20min.蒸除甲醇,加入丙酮350ml,浓缩至干,残余浆状物溶于丙酮1300ml,N2保护下加入1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α- D-顺-呋喃核糖22.9g(58.9mmol),搅拌反应(室温下)大约2h, TLC跟踪反应至1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α- D-顺-呋喃核糖消失.过滤,滤液浓缩,剩余物用乙醇重结晶,得白色粉末20.9g收率69.1%,mp184~188 ºC,(文献[8]报道收率60.2%,mp192~194 ºC)

6. 克拉屈滨的合成

在反应瓶中加入甲醇75ml甲醇钠0.44g(8.1mmol),搅拌下加入白色粉末1g(1.9mmol)室温搅拌1.5h.用乙酸调至pH中性,过滤,滤液进行浓缩,用正己烷搅拌捣碎研磨(正己烷用量4~5ml),倾去上层清液,剩余物用95%乙醇8ml重结晶, 得白色粉末克拉屈滨0.37g,收率66.7%,mp208~212ºC,(文献[6] 报道收率62%,文献[8]报道mp210~214 ºC).