利伐沙班

利伐沙班

rivaroxaban

Rivaroxaban 是一种高效的选择性Factor Xa (FXa) 抑制剂，具有强效抗FXa活性 (IC50 为 0.7 nM，Ki 为 0.4 nM)。

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 因子Xa 研究领域 >> 心血管疾病

IC50: 0.7 nM (FXa)[1] Ki: 0.4 nM (FXa)[1]

利伐沙班（BAY 59-7939）是一种口服，直接因子Xa（FXa）抑制剂，用于预防和治疗动脉和静脉血栓形成。利伐沙班竞争性抑制人FXa（Ki 0.4 nM），其选择性比其他丝氨酸蛋白酶高10 000倍;它还抑制凝血酶原酶活性（IC50 2.1 nM）。利伐沙班在人和兔血浆中比在大鼠血浆中更有效地抑制内源性FXa（IC50 21 nM）（IC50 290 nM）。它显示了人血浆中的抗凝血作用，使凝血酶原时间（PT）加倍，并在0.23和0.69μM时分别激活部分促凝血酶原激酶时间[2]。

利伐沙班（BAY 59-7939）是一种有效的选择性直接FXa抑制剂，具有优异的体内活性和良好的口服生物利用度[1]。 Rivaroxaban（BAY 59-7939），在血栓诱导前通过静脉推注给药，可减少血栓形成（ED50 0.1 mg / kg），抑制FXa，并依赖于PT剂量延长。 PT50和FXa在ED50时略有影响（分别增加1.8倍和32％抑制）。在0.3 mg / kg（几乎完全抑制血栓形成的剂量）下，利伐沙班适度延长PT（3.2±0.5倍）并抑制FXa活性（65±3％）[2]。

利伐沙班（BAY 59-7939）对纯化的丝氨酸蛋白酶的活性使用生色或荧光底物在96孔微量滴定板中于25℃测量。将酶与利伐沙班或其溶剂DMSO一起温育10分钟。通过添加底物引发反应，并且使用Spectra Rainbow Thermo Reader在405nm连续监测颜色或荧光，或者分别使用SPECTRAfluor plus在630 / 465nm监测颜色或荧光20分钟。在以下缓冲液（最终浓度）中分析酶活性：在pH8.3的50mM Tris-HCl缓冲液中的人FXa（0.5nM），兔FXa（2nM），大鼠FXa（10nM）或尿激酶（4nM）。 ，150mM NaCl和0.1％牛血清白蛋白（BSA）;在0.1μMTris-HCl，pH 8.0和20mM CaCl 2中的凝血酶（0.69nM），胰蛋白酶（2.2nM）或纤溶酶（3.2nM）的Pefachrome FXa（50-800μM）或染色体U（250μM）;染色酶TH（200μM），染色质纤溶酶（500μM）或染色酶抑制剂（500μM），FXIa（1nM）或APC（10nM）在50mM磷酸盐缓冲液，pH7.4,150mM NaCl中;和S 2366（150或500μM）FVIIa（1 nM）和组织因子（3 nM）在50 mM Tris-HCl缓冲液，pH 8.0,100 mM NaCl，5 mM CaCl2和0.3％BSA，HD-Phe-Pro中的表达-Arg-6-氨基-1-萘 - 苄基磺酰胺H2O（100μM）并测量3小时。 FIXab / FX测定，包括FIXab（8.8 nM）和FX（9.5 nM）在50 mM Tris-HCl缓冲液，pH 7.4,100 mM NaCl，5 mM CaCl2和0.1％BSA中，通过添加I-1100开始（50μM），并测量60分钟。根据Cheng-Prusoff方程（Ki = IC50 / 1 + [S] / Km）计算针对FXa的抑制常数（Ki），其中[S]是底物浓度，并且Km是Michaelis-Menten常数。 Km由Lineweaver-Burk图确定。 IC50是将对照的初始速度降低50％所需的抑制剂量[2]。

大鼠[2]使用禁食的雄性Wistar大鼠（HsdCpb：WU）。大鼠静脉淤滞模型在麻醉的大鼠中诱导血栓形成（每剂量组n = 10），稍作修改。暴露腹腔静脉，并在左肾静脉分支下方放置两条松散的缝合线（间隔8-10mm）。利巴沙班溶解于聚乙二醇/ H 2 O /甘油（996g / 100g / 60g）中，或通过在血栓诱导前15分钟静脉内（iv）推注注射到尾静脉中给予载体。将促凝血酶原激酶（0.5mg / kg）注射到股静脉中，15秒后，将近端和远端缝合线系住。 15分钟后，取出结扎段，抽出血栓并称重。在血栓清除之前立即通过心脏穿刺获得血液样品。

[1]. Roehrig S, et al. Discovery of the novel antithrombotic agent 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3- [4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene- 2-carboxamide (BAY 59-7939): an oral, direct factor Xa inhibitor. J Med Chem. 2005 Sep 22;48(19) [2]. Perzborn E, et al. In vitro and in vivo studies of the novel antithrombotic agent BAY 59-7939--an oral, direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost. 2005 Mar;3(3):514-21.

1.5±0.1 g/cm3

732.6±60.0 °C at 760 mmHg

228-229°C

C₁₉H₁₈ClN₃O₅S

435.881

396.9±32.9 °C

435.065582

116.42000

1.84

0.0±2.4 mmHg at 25°C

1.633

Refrigerator