Toceranib

(Z)-5-(5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide

Toceranib 是一种多靶点的受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂， 抑制 PDGFRβ 和 Flk-1/KDR，Ki 值分别为 5 nM 和 6 nM。

研究领域 >> 癌症

PDGFRβ:5 nM (Ki)Flk-1:6 nM (Ki)

Toceranib（SU11654）是裂解激酶RTK家族几个成员酪氨酸激酶活性的选择性抑制剂，包括PDGFR和Flk-1 / KDR，Kis分别为5和6 nM [1]。为了探索犬MCT中获得性Toceranib（TOC）抗性的机制，从Toceranib敏感的外显子11 ITD c-kit突变体C2细胞系产生三个抗性亚系，命名为TR1，TR2和TR3。 Toceranib以剂量依赖性方式抑制亲代C2细胞的生长，IC50 <10nM。相反，TR1，TR2和TR3亚系对Toceranib的抑制具有抗性（IC50> 1,000 nM）。对其他三种KIT RTK抑制剂的敏感性与观察到的对Toceranib的耐药性相似。亲本系以及所有三个亚系保留对细胞毒性剂长春碱（VBL）和CCNU的敏感性。在增加浓度的Toceranib存在下培养72小时后，处理天然的亲本C2细胞从培养瓶中分离并变得圆形，收缩并且与增加的Toceranib暴露结块。相反，Toceranib诱导的形态学差异未在耐药亚系中发现[2]。

施用Toceranib显着降低患有癌症的狗的外周血中Treg的数量和百分比。接受Toceranib和环磷酰胺（CYC）的狗显示血清IFN-γ浓度显着增加，这与组合治疗6周后的Treg数量呈负相关[3]。

将源自自发发生的皮肤肥大细胞肿瘤（MCT）的c-kit突变体犬C2肥大细胞瘤细胞系用作亲本细胞系。细胞在补充有2mM L-谷氨酰胺，10％FBS，100μg/ mL链霉素和100U / mL青霉素的RPMI 1640中在37℃培养箱中在5％CO 2的湿润气氛下繁殖。通过使Toceranib浓度范围为0.02μM至0.3μM的C2细胞生长并以0.025-0.05μM的增量增加来选择Toceranib抗性C2细胞。在7个月的时间内建立了三个独立的Toceranib抗性亚系[2]。

狗[3]使用15只患有晚期肿瘤的客户拥有的狗。狗每隔一天接受2.75 mg / kg的Toceranib。 2周后，每天15mg / m 2加入口服环磷酰胺（CYC）。在8周研究期间，通过流式细胞术在血液中测量Treg和淋巴细胞亚群的数量。通过ELISA测量血清IFN-γ浓度。

[1]. London CA, et al. Phase I dose-escalating study of SU11654, a small molecule receptor tyrosine kinase inhibitor, in dogs with spontaneous malignancies. Clin Cancer Res. 2003 Jul;9(7):2755-68. [2]. Halsey CH, et al. Development of an in vitro model of acquired resistance to toceranib phosphate (Palladia?) in canine mast cell tumor. BMC Vet Res. 2014 May 6;10:105. [3]. Mitchell L, et al. Clinical and immunomodulatory effects of toceranib combined with low-dose cyclophosphamide in dogs with cancer. J Vet Intern Med. 2012 Mar-Apr;26(2):355-62.

C₂₂H₂₅FN₄O₂

396.45800

396.19600

84.21000

3.68670