N-[5-[(5-叔丁基-1,3-恶唑-2-基)甲硫基]-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-甲酰胺

N-[5-[(5-叔丁基-1,3-恶唑-2-基)甲硫基]-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-甲酰胺

N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]piperidine-4-carboxamide

SNS-032 是一种选择性的 CDK2/7/9 抑制剂，IC50 值分别为 48 nM/62 nM/4 nM。

研究领域 >> 癌症

CDK9:4 nM (IC50)CDK2:38 nM (IC50)CDK7:62 nM (IC50)CDK1:480 nM (IC50)CDK4:925 nM (IC50)

SNS-032对CDK1和CDK4的敏感性低，IC50分别为480 nM和925 nM。无论预后指标和治疗史如何，SNS-032在体外有效杀死慢性淋巴细胞白血病细胞。与flavopiridol和roscovitine相比，SNS-032在抑制RNA合成和诱导细胞凋亡方面更有效。 SNS-032活性很容易逆转;去除SNS-032重新激活RNA聚合酶II，导致Mcl-1再合成和细胞存活[1]。 SNS-032抑制内皮细胞的三维毛细血管网络形成。 SNS-032完全阻止U87MG细胞介导的HUVEC毛细血管形成。此外，SNS-032显着阻止两种细胞系中VEGF的产生，SNS-032阻止体外血管生成，并且该作用可归因于VEGF的阻断。临床前研究表明，SNS-032在多种细胞系中诱导细胞周期停滞和细胞凋亡[2]。 SNS-032通过抑制CDKs 2和7来阻断细胞周期，并通过抑制CDK 7和9来转录.SNS-032活性不受人血清的影响[3]。 SNS-032诱导膜联蛋白V染色和胱天蛋白酶-3激活的剂量依赖性增加。在分子水平上，SNS-032诱导RNA聚合酶（RNA Pol）II的丝氨酸2和5的显着去磷酸化，并抑制CDK2和CDK9的表达以及去磷酸化的CDK7 [5]。

SNS-032（15mg / kg，ip）在体内抑制异种移植的BaF3-T674I细胞和KBM5-T315I细胞。 SNS-032通过下调T674IPDGFRα和T315I-Bcr-Abl来消除裸鼠移植肿瘤的生长[4]。

进行Cell Titer-Glo（CTG）发光测定以测量HUVEC和U87MG细胞的生长曲线。将U87MG细胞和HUVEC（2×103细胞/孔）接种在96孔微量培养板中，最终体积为100mL。 24小时后，用不同剂量的SNS-032（0-0.5mM）处理细胞24,48或72小时。处理完成后，向各孔中加入100mL CTG溶液，在室温下避光孵育20分钟。将裂解物（50mL）转移至96孔白色板，并通过POLARstar OPTIMA测量发光。通过考虑添加SNS-032时的100％生长来计算细胞生长百分比。

裸鼠nu / nu BALB / c小鼠饲养在屏障设施中，12小时光暗循环，随意提供食物和水。将1×107个BaF3-T674I细胞与基质胶或KBM5-T315I细胞（3×107）的混合物皮下接种到4-6周龄雄性裸鼠的侧腹上。每隔一天使用卡尺测量肿瘤。肿瘤体积通过下式计算：a2×b×0.4，其中a是最小直径，b是垂直于a的直径。皮下接种后4天，当肿瘤可触及（约100mm 3）时，将小鼠随机分组接受载体（含有DMSO 0.1％v / v的组织培养基）或SNS-032（每2天腹腔注射15mg / kg）治疗。 ）约2周。在稀释前将SNS-032溶解于组织培养级DMSO中。监测每只动物的体重，摄食行为和运动活动作为一般健康的指标。然后使动物安乐死，立即取出肿瘤异种移植物，称重，储存并固定。

[1]. Chen R, et al. Mechanism of action of SNS-032, a novel cyclin-dependent kinase inhibitor, in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2009 May 7;113(19):4637-45. [2]. Ali MA, et al. SNS-032 prevents tumor cell-induced angiogenesis by inhibiting vascular endothelial growth factor. Neoplasia. 2007 May;9(5):370-81. [3]. Conroy A, et al. SNS-032 is a potent and selective CDK 2, 7 and 9 inhibitor that drives target modulation in patient samples. Cancer Chemother Pharmacol. 2009 Sep;64(4):723-32. [4]. Wu Y, et al. Cyclin-dependent kinase 7/9 inhibitor SNS-032 abrogates FIP1-like-1 platelet-derived growth factor receptor α and bcr-abl oncogene addiction in malignant hematologic cells.Clin Cancer Res. 2012 Apr 1;18(7):1966-78. Epub 2012 Mar 23. [5]. Walsby E, et al. The cyclin-dependent kinase inhibitor SNS-032 has single agent activity in AML cells and is highly synergistic with cytarabine.Leukemia. 2011 Mar;25(3):411-9. Epub 2011 Jan 7.

1.3±0.1 g/cm3

C₁₇H₂₄N₄O₂S₂

380.528

380.134064

133.59000

2.79

1.607