Tariquidar

2-醛基-4-甲氧基苯硼酸

N-[2-[[4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)ethyl]phenyl]carbamoyl]-4,5-dimethoxyphenyl]quinoline-3-carboxamide

Tariquidar 是一种有效的特异性P-glycoprotein (P-gp)抑制剂，Kd 为 5.1±0.9 nM。

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Kd: 5.1 nM (P-gp)[1]

Tariquidar（XR9576）是P-gp介导的[3H] - 长春碱和[3H] - 紫杉醇转运的有效调节剂，因为它增加CHrB30细胞中这些细胞毒素的稳态积累至在非P-gp表达中观察到的水平。 AuxB1细胞（EC50 = 487±50nM）。 [3H] -Tariquidar以最高亲和力（Kd = 5.1±0.9nM，n = 7）结合CHrB30膜，结合能力（Bmax）为275±15pmol / mg膜蛋白。与亲代细胞系相反，[3H] - 长春碱的积累通过调节剂Tariquidar以剂量依赖性方式增加（EC50 = 487±50nM）。 MDR调节剂Tariquidar能够抑制60-70％的钒酸盐敏感性ATP酶活性，有效IC50值为43±9 nM [1]。 Tariquidar（XR9576）可增强多种药物的细胞毒性，包括阿霉素，紫杉醇，依托泊苷和长春新碱;在25-80nM XR9576存在下实现完全的抗性逆转。 Tariquidar是[3H]叠氮海平对P-gp光亲和标记的有效抑制剂，意味着与蛋白质直接相互作用[2]。

在携带本质抗性MC26结肠肿瘤的小鼠中，Tariquidar（XR9576）的共同给药增强了阿霉素的抗肿瘤活性而没有显着的毒性增加;静脉注射或灌注2.5-4.0 mg / kg时观察到最大增强。另外，Tariquidar（6-12 mg / kg口服）的共同给药可完全恢复紫杉醇，依托泊苷和长春新碱对两种高度耐药的MDR人肿瘤的抗肿瘤活性。裸鼠中的异种移植物（2780AD，H69 / LX4）。发现Tariquidar还显着增强多柔比星对体内sc MC26肿瘤的抗肿瘤活性[2]。

将细胞（EMT6 AR1.0 8×102 /孔; A2780 5×103 /孔; 2780AD 6×103 /孔）接种到96孔板中。约4小时后，加入不同浓度的Tariquidar，细胞再孵育4天（EMT6 AR1.0）或6天（2780AD），然后定量细胞生长并计算IC10值（浓度导致10％抑制）细胞生长）[2]。

将小鼠[2] MC26肿瘤浆液皮下植入BALB / c小鼠（第0天）。然后将动物在24小时后随机分成15-18组，并用各种方案治疗一次。 Tariquidar或载体通过侧尾静脉静脉给药或用多柔比星（5mg / kg）或载体静脉注射iv。调节剂与阿霉素同时以2-4mg / kg（10mL / kg）静脉内给药。或者在细胞毒性药物之前1小时以2-8mg / kg（10mL / kg）的浓度。在多柔比星之前1小时施用GG918。每周对所有动物称重两次。在第14天通过颈脱位杀死动物，切除肿瘤并称重。通过Student's t检验分析数据。大鼠[2]雄性CD大鼠（每个时间点3只动物）静脉内给予紫杉醇单独[在吐温80中以10mg / kg输注15分钟：乙醇：5％葡萄糖（5：10：85％v / v / v） ）]或与Tariquidar（10 mg / kg）联合使用。在输注紫杉醇之前15分钟，以推注（iv）剂量施用Tariquidar。在0.083和48小时之间的不同时间使用肝素化注射器通过心脏穿刺收集血液样品并离心以制备血浆，将其储存在-20℃直至分析。通过LC-MS / MS测定法测量血浆样品中的紫杉醇浓度。

[1]. Martin C, et al. The molecular interaction of the high affinity reversal agent XR9576 with P-glycoprotein. Br J Pharmacol, 1999, 128(2), 403-411. [2]. Mistry P, et al. In vitro and in vivo reversal of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance by a novel potent modulator, XR9576. Cancer Res, 2001, 61(2), 749-758. [3]. Zimmermann ES, et al. Simultaneous Semimechanistic Population Analyses of Levofloxacin in Plasma, Lung, and Prostate To Describe the Influence of Efflux Transporters on Drug Distribution following Intravenous and Intratracheal Administration. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Nov 30;60(2):946-54. [4]. Kao YH, et al. Regulation of P-glycoprotein expression in brain capillaries in Huntington's disease and its impact on brain availability of antipsychotic agents risperidone and paliperidone. J Cereb Blood Flow Metab. 2016 Aug;36(8):1412-23. [5]. Matzneller P, et al. Pharmacokinetics of the P-gp Inhibitor Tariquidar in Rats After Intravenous, Oral, and Intraperitoneal Administration. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018 Apr 3.

1.3±0.1 g/cm3

716.0±60.0 °C at 760 mmHg

C₃₈H₃₈N₄O₆

646.732

386.8±32.9 °C

646.279114

111.25000

6.38

0.0±2.3 mmHg at 25°C

1.662

2933499090

2933499090

2933499090. 其他含喹琳或异喹啉环系的化合物〔但未进一步稠合的〕. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期

2933499090. other compounds containing in the structure a quinoline or isoquinoline ring-system (whether or not hydrogenated), not further fused. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%