Voreloxin

Voreloxin

7-[(3S,4S)-3-methoxy-4-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]-4-oxo-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid

Voreloxin 是一种新创的拓扑异构酶 II (topoisomerase II) 抑制剂，能够诱导 DNA 双链断裂，阻滞 G2 期，最终细胞凋亡。

研究领域 >> 癌症

Topoisomerase II

Voreloxin是一流的拓扑异构酶II毒物和抑制剂，可插入DNA并诱导位点选择性DNA DSB，G2阻滞和细胞凋亡。 Voreloxin（0.1-20μM）抑制拓扑异构酶II活性并在CCRF-CEM细胞中诱导位点选择性DNA DSB。 Voreloxin（0.11,0.33,1,3μM）通过A549肺癌细胞系中的拓扑异构酶II部分诱导G2停滞。 Voreloxin细胞毒活性需要DNA插入。然而，Voreloxin（1-9μM）不会产生显着水平的ROS [1]。 Voreloxin在AML细胞系MV4-11和HL-60中具有有效的细胞毒活性，IC50分别为95±8nM和884±114nM。 Voreloxin与阿糖胞苷联合在急性白血病细胞系中显示出相加或协同活性[2]。 Voreloxin对原发性急性髓性白血病（AML）有活性，平均LD50为2.3μM。骨髓细胞系NB4和HL-60中的voreloxin的LD50为0.59μM±0.25μM。 Voreloxin引起细胞周期的S期和G2期细胞的积累，并作用于拓扑异构酶II [3]。

单独使用Voreloxin（20mg / kg，iv）通过每4天重复施用一次剂量（q4d×2）使CD-1小鼠的骨髓细胞数减少80％。 10mg / kg的voreloxin与阿糖胞苷一起导致骨髓消融，血窦扩张和小鼠脂肪细胞浸润。 Voreloxin（20 mg / kg，iv）联合阿糖胞苷导致骨髓和外周血CD-1小鼠骨髓和淋巴细胞的可逆性减少。 voreloxin（10 mg / kg，q4d×2）和阿糖胞苷联合使用可引起可逆性中性粒细胞减少，对血小板CD-1小鼠的影响较小[2]。

使用MTS细胞增殖测定法在48小时内对原代AML单核细胞进行体外毒性测定。计算致死剂量（LD50）。通过连续稀释用voreloxin（31.25nM至4μM）和Ara-C（62.5nM至8μM）处理细胞，并在终体积为90μL的条件下孵育48小时。温育后，加入20μLMTS试剂并将反应再温育4小时。在此时间后反应的吸光度通过分光光度法在490nm处读数，并且在相同测定中相对于未处理的对照细胞计算活细胞的百分比。 IC50值使用Calcusyn软件计算[3]。

称重动物，按体重随机分组，并在开始治疗前分配给研究组。 Voreloxin在第0天以10或20mg / kg静脉内（IV）施用，在第4天施用一次（q4d×2）。在第0天和第4天（tid q4d×2），每8小时皮下给予阿糖胞苷（SC）20或60mg / kg。在第6天，第8天和第12天对每个处理组的至少三只且不多于十只动物取样组织和血液。将股骨置于Streck Tissue Fixative溶液中，或置于10％福尔马林溶液中24-48小时，然后置于70％脱水剂（乙醇，异丙醇，甲醇）中。股骨被脱钙，石蜡包埋，并在生物病理学实验室切片。用苏木精 - 伊红（H＆E）染色4微米切片。检查H＆E染色的股骨并确定骨髓的细胞百分比。使用Image-Pro Plus v6.1软件[2]在Leica DM2000显微镜上拍摄代表性股骨切片的数码照片。

[1]. Hotinski AK, et al. Vosaroxin is a novel topoisomerase-II inhibitor with efficacy in relapsed and refractory acute myeloid leukaemia. Expert Opin Pharmacother. 2015 Jun;16(9):1395-402. [2]. Scatena CD, et al. Voreloxin, a first-in-class anticancer quinolone derivative, acts synergistically with cytarabine in vitro and induces bone marrow aplasia in vivo. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Oct;66(5):881-8. [3]. Walsby EJ, et al. The topoisomerase II inhibitor voreloxin causes cell cycle arrest and apoptosis in myeloid leukemia cells and acts in synergy with cytarabine. Haematologica. 2011 Mar;96(3):393-9.

1.5±0.1 g/cm3

652.0±65.0 °C at 760 mmHg

C₁₈H₁₉N₅O₄S

401.440

348.1±34.3 °C

401.115784

137.82000

-0.51

0.0±2.1 mmHg at 25°C

1.703