ACY-1215

2-(二苯基氨基)-n-[7-(羟基氨基)-7-氧代庚基]-5-嘧啶羧酰胺

N-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]-2-(N-phenylanilino)pyrimidine-5-carboxamide

Ricolinostat (ACY-1215) 是一种有效，选择性的 HDAC6 抑制剂，IC50 为 5 nM。ACY-1215 也可抑制 HDAC1，HDAC2 和 HDAC3，IC50 分别为 58，48 和 51 nM。

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HDAC6:4.7 nM (IC50)HDAC2:48 nM (IC50)HDAC3:51 nM (IC50)HDAC1:58 nM (IC50)HDAC8:100 nM (IC50)HDAC7:1400 nM (IC50)HDAC5:5000 nM (IC50)HDAC4:7000 nM (IC50)

Ricolinostat（ACY-1215）对HDAC8具有轻微活性（IC50 =0.1μM），对HDAC4，HDAC5，HDAC7，HDAC9，HDAC11，Sirtuin1和Sirtuin2的活性（IC50>1μM）最小。使用MM细胞系的MTT测定法测定Ricolinostat（ACY-1215）对多发性骨髓瘤（MM）细胞活力的影响。 MM细胞系暴露48小时导致剂量依赖性降低的活力，IC 50值范围为2-8μM。 Ricolinostat（ACY-1215）在MM Bortezomib抗性细胞系（ANBL-6BR）中显示出显着活性，证明了Ricolinostat（ACY-1215）克服硼替佐米抗性的能力[1]。

用Ricolinostat（ACY-1215），硼替佐米或Ricolinostat加Bortezomib治疗的小鼠显示出肿瘤生长的显着延迟（分别为P = 0.01，P = 0.006和P <0.0001）。与对照组（对照组17天，联合治疗组40天，P <0.0001）和Ricolinostat（ACY）相比，与Ricolinostat和Bortezomib联合治疗显示肿瘤生长显着抑制并显着延长总生存期（OS） -1215） - 治疗组（Bortezomib组22天，联合治疗组40天，P <0.0001）。与治疗期间的当天对照组相比，联合治疗组的体重减轻在4％至12％之间，在最后一次注射后完全恢复。正如在浆细胞瘤模型中观察到的，通过将Ricolinostat与硼替佐米组合与单独的任一种药物相比，发现了显着的治疗优势[1]。

通过测量MTT染料吸光度来评估具有或不具有硼替佐米的Ricolinostat对MM细胞系，患者MM细胞和PBMC的生存力的影响。分离来自健康供体的PBMC，并在浓度增加的Ricolinostat（ACY-1215）存在下用2.5μg/ mL植物血凝素（PHA）刺激48小时。通过氚标记的胸苷摄取来测量DNA合成。使用Rosette Sep阴性选择试剂盒从人血液中纯化CD4 + T细胞。在化合物存在下，CD3 / CD28 Dynabeads刺激细胞7天。使用alamarBlue评估细胞活力。将MM细胞（2-3×104细胞/孔）在具有中等和不同浓度的Ricolinostat（ACY-1215），Bortezomib和/或重组IL-6（10ng / mL）或胰岛素的96孔培养板中孵育。样生长因子-1（IGF-1; 50ng / mL）在37℃下24小时，并测量氚标记的胸苷掺入[1]。

小鼠[1]为了评估Ricolinostat的体内抗MM活性，在100μL无血清RPMI 1640培养基中用5×106MM.1S细胞皮下接种雄性SCID小鼠。当肿瘤可测量时，小鼠用Ricolinostat 50mg / kg IP溶于10％DMSO的5％葡萄糖水溶液中连续处理5天，持续3周;硼替佐米0.5mg / kg每两周一次（IV）溶解于0.9％盐水溶液中连续3周;或与用于个体药剂的相同给药方案组合。对照组仅以与组合组相同的时间表接收承运人。使用卡尺每隔一天在2个维度上测量肿瘤大小，并且用以下公式计算肿瘤体积：V = 0.5（a×b2）其中a是肿瘤的长直径，b是肿瘤的短直径。当肿瘤达到2cm 3或溃疡时，小鼠被杀死。从治疗的第一天到死亡评估存活和肿瘤生长。

[1]. Santo L, et al. Preclinical activity, pharmacodynamic, and pharmacokinetic properties of a selective HDAC6 inhibitor, ACY-1215, in combination with bortezomib in multiple myeloma. Blood. 2012 Mar 15;119(11):2579-89.

1.2±0.1 g/cm3

C₂₄H₂₇N₅O₃

433.503

433.211395

114.43000

1.41

1.620

Insuluble (4.3E-3 g/L) (25 ºC)

2933599090

2933599090

2933599090. 其他结构上有嘧啶环的化合物(包括其他结构上有哌嗪环的化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期

2933599090. other compounds containing a pyrimidine ring (whether or not hydrogenated) or piperazine ring in the structure. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%