盐酸巴多昔芬

3-(4-氯-2-氟苄基)-2-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-b]吡嗪-6-胺

3-[(4-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-2-methyl-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-8-(morpholin-4-ylmethyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine

Gandotinib (LY2784544) 是一种有效的 JAK2 抑制剂，IC50 为 3 nM。Gandotinib (LY2784544) 也抑制FLT3，FLT4，FGFR2，TYK2 和 TRKB，IC50 分别为 4，25，32，44 和 95 nM。

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JAK2:3 nM (IC50)FGFR2:32 nM (IC50)Flt-4:25 nM (IC50)Tyk2:44 nM (IC50)JAK3:48 nM (IC50)FGFR3:106 nM (IC50)KDR:109 nM (IC50)FLT3:4 nM (IC50)TRKB:95 nM (IC50)ALK:138 nM (IC50)MUSK:147 nM (IC50)AURKA:168 nM (IC50)MAP3K9:299 nM (IC50)

Gandotinib（LY2784544），一种有效的，选择性和ATP竞争性的janus激酶2（JAK2）酪氨酸激酶抑制剂。 LY2784544有效抑制Ba / F3细胞中JAK2V617F驱动的信号传导和细胞增殖（IC50分别为20和55nM）。相比之下，Gandotinib（LY2784544）在抑制白细胞介素-3刺激的野生型JAK2介导的信号传导和细胞增殖方面的效力要小得多（IC50分别为1183和1309nM）。 Gandotinib（LY2784544）有效抑制JAK2V617F信号传导（IC50 = 20 nM），但显着地显示出对IL-3激活的野生型JAK2信号传导的非常小的活性，IC50为1183 nM。 LY2784544抑制表达JAK2V617F的细胞的增殖（IC50 = 55nM），并且作为IL-3刺激的野生型JAK2表达Ba / F3细胞增殖的抑制剂（IC50 = 1309nM）显着降低效力。 Gandotinib（LY2784544）在基于细胞的TF-1 JAK2测定中有效（IC50 = 45 nM），并且在NK-92 JAK3 / JAK1异二聚体测定（942 nM）中具有所需的阈值选择性[1]。

Gandotinib（LY2784544）有效抑制Ba / F3-JAK2V617F-GFP（绿色荧光蛋白）腹水肿瘤细胞（TED50 = 12.7 mg / kg）中的STAT5磷酸化，并显着降低（P <0.05）Ba / F3-JAK2V617F-GFP肿瘤负荷。 JAK2V617F诱导的MPN模型（TED50 = 13.7 mg / kg，每日两次）[1]。

将表达JAK2V617F的Ba / F3细胞置于含RPMI-1640的载体（DMSO）或Gandotinib（LY2784544）（浓度范围0.001-20μM）（1×104细胞/ 96孔）中。除了添加IL-3（2ng / mL）之外，类似地处理表达野生型JAK2的Ba / F3细胞。孵育72小时后，通过加入Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent（20μL/孔）评估细胞增殖。使用GraphPad Prism 4软件[1]计算抑制细胞增殖的IC 50。

小鼠[1]通过测量小鼠腹水肿瘤模型中STAT5磷酸化的抑制来评估JAK2V617F信号传导的剂量和时间依赖性体内抑制。将Ba / F3-JAK2V617F-GFP细胞（1×107）植入严重联合免疫缺陷小鼠（SCID小鼠）的腹腔内，并使其发展成腹水肿瘤7天。对于剂量反应研究（6只动物/组），Gandotinib（LY2784544）通过口服强饲法（2.5,5,10,20,40或80 mg / kg）给药一次，然后30分钟后收集腹水肿瘤细胞固定，用Mouse-anti-pSTAT5（pY694）Alexa Fluor 647（1:10稀释）孵育2小时，并通过流式细胞术分析。时间过程研究类似地进行，除了动物用20,40或80mg / kg的Gandotinib（LY2784544）治疗，并且在给药后以0.25-6h的预定间隔收集腹水肿瘤细胞。通过单因素方差分析和Dunnett检验（α= 0.05）分析数据。使用四参数逻辑曲线拟合程序分析剂量响应数据。

[1]. Ma L, et al. Discovery and characterization of LY2784544, a small-molecule tyrosine kinase inhibitor of JAK2V617F. Blood Cancer J. 2013, 3, e109.

1.5±0.1 g/cm3

C₂₃H₂₅ClFN₇O

469.942

469.179321

86.60000

2.39

1.700