吉达利塞

N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N’-[4-[4,6-二(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯基]脲

1-[4-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea

Gedatolisib (PKI-587) 是一种高效的双重 PI3Kα，PI3Kγ 和 mTOR 抑制剂, IC50 分别为0.4 nM，5.4 nM 和 1.6 nM。PKI-587 在 mTOR 复合物 mTORC1 和 mTORC2 中同样有效。

研究领域 >> 癌症

PI3Kα:0.4 nM (IC50)PI3Kβ:6 nM (IC50)PI3Kδ:6 nM (IC50)PI3Kγ:5.4 nM (IC50)PI3Kα-H1047R:0.6 nM (IC50)PI3Kα-E545K:0.6 nM (IC50)mTOR:1.6 nM (IC50)mTORC1mTORC2

Gedatolisib（PKI-587）在使用MDA-361和PC3-MM2细胞系的细胞生长抑制测定中显示出良好的效力。 Gedatolisib（PKI-587）对肿瘤细胞生长的抑制与MDA-361肿瘤细胞中PI3K / mTOR信号通路蛋白磷酸化的抑制相关。 Gedatolisib（PKI-587）阻止苏氨酸308（T308; IC50 = 8nM）的Akt（pAkt）的磷酸化（磷酸化IC10值通过Western印迹的光密度扫描测定）并诱导30nM的切割的PARP。切割的PARP是经历凋亡的细胞的标记物。当含有mTOR的哺乳动物雷帕霉素2靶标（TORC2）蛋白质复合物在丝氨酸473处磷酸化Akt时，发生Akt激酶的完全激活（S473）。 Akt激酶效应蛋白GSK3激酶，内皮一氧化氮合酶（ENOS）和脯氨酸Akt底物（PRAS 40）的磷酸化也被Gedatolisib（PKI-587）在低于30nM的浓度下抑制。 Gedatolisib（PKI-587）抑制含有TORC1激酶活性的mTOR通过Gedatolisib（PKI-587）在低于30 nM的浓度下抑制p70S6K和4EBP1磷酸化来证明[1]。 Gedatolisib（PKI-587）通过阻断PI3K / mTOR / S6 / 4EBP1信号通路有效抑制NPC细胞的增殖。因为施用0.03μMGedatolisib（PKI-587）可以在24小时后显着抑制信号传导途径而对细胞活力几乎没有影响，所以选择那些浓度的PKI-587用于另外的实验。单独用GSK2126458或Gedatolisib（PKI-587）治疗导致G1期细胞百分比增加，而单独的IR导致G2-M停滞。引人注目的是，IR与GSK2126458（0.003μM）或PKI-587Gedatolisib（PKI-587）（0.03μM）的组合诱导G2-M期的进一步停滞，这突出了这些试剂的潜在放射增敏能力。进一步研究表明，用GSK2126458或Gedatolisib（PKI-587）处理后24小时细胞周期蛋白D1水平降低。同时，IR后24小时p21和p27的表达增加。 IR与GSK2126458或Gedatolisib（PKI-587）的组合进一步增加了p21和p27的水平，同时伴随着细胞周期蛋白D1的显着减少[2]。

当Gedatolisib（PKI-587）静脉注射25 mg / kg裸鼠（5％右旋糖[D5 / W]，0.3％乳酸，pH 3.5）时，血浆清除率低（7（mL / min）/ kg） ）与肝血流量（90（mL / min）/ kg）相比，观察到与血浆体积（0.7 L / kg）相比的高分布容积（7.2 L / kg）和长半衰期（14.4 h） 。低清除率表明新陈代谢最小，并且大量分布暗示裸鼠中广泛的组织分布。当Gedatolisib（PKI-587）以25 mg / kg静脉注射（单剂量）时，它可以抑制pAkt（T308和S473）长达36小时，并在裸鼠体内分期诱导MDA-361肿瘤中切割的PARP达18小时。 Gedatolisib（PKI-587）以间歇方案（第1,5,9天）以20mg / kg静脉内给药引起大阶段（~900mm 3）肿瘤的消退。该效果比以60mg / kg（单剂量，ip）给予的紫杉醇（紫杉醇）观察到的效果更明显。在随后的体内研究中，PKI-587的最小有效剂量（MED）被确定为针对MDA-361肿瘤为3mg / kg，并且最大耐受单剂量（MTD）被确定为30mg / kg [1]。为了评估双PI3K / mTOR抑制剂与体内放射疗法组合的抗肿瘤作用，使用5-8F异种移植模型，其是使用来自我们的体外实验的NPC细胞系之一的成熟的NPC模型。单独的GSK2126458或Gedatolisib（PKI-587）具有适度的抗肿瘤活性，并且电离辐射（IR）显示出对肿瘤生长的更好抑制。与单独的IR相比，IR与GSK2126458或Gedatolisib（PKI-587）的组合导致异种移植物体积和肿瘤再生延迟降低> 50％[2]。

使用MTT染料还原法测量细胞增殖。简而言之，将肿瘤细胞（2×103 /100μL/孔）接种到含有10％FBS的RMPI-1640的96孔板的每个孔中，并孵育24小时。向每个孔中加入含有几种浓度的GSK2126458（0-3μM）或Gedatolisib（PKI-587）（0-3μM）的培养基，并将细胞培养24至72小时。接下来，向每个孔中加入50μLMTT（2mg / mL），并将细胞在37℃下孵育2小时。除去含有MTT溶液的培养基，加入100μLDMSO溶解深蓝色晶体。用酶标仪在测试和参考波长分别为550和630nm下测量吸光度。相对于未处理的对照确定百分比生长。每个实验至少进行三次，每次实验一式三份[2]。

小鼠[2]将5×106 / 0.2mL 5-8F细胞的悬浮液皮下注射到5-7周龄雌性BALB / c-nu / nu裸鼠的右后肢中。当肿瘤体积达到200mm 3时，将小鼠随机分配到对照组和治疗组（每组5只小鼠）。治疗组接受300μg/ kg GSK2126458,25mg / kg PKI-587，IR，300μg/ kg GSK2126458与IR组合，或25mg / kg Gedatolisib（PKI-587）与IR组合。 GSK2126458通过每天一次灌胃给药，每周连续5天给药，Gedatolisib（PKI-587）通过尾静脉静脉注射每5天给药一次。 IR组中的小鼠每隔一天用2Gy照射四次。在联合治疗中，在IR暴露前2小时施用GSK2126458或Gedatolisib（PKI-587）。每2天计算肿瘤大小。肿瘤再生延迟表示为用GSK2126458，Gedatolisib（PKI-587）处理的异种移植物的天数，或体积为200-1,000mm 3的辐射减去未处理的肿瘤达到相同大小的天数。

[1]. Venkatesan AM, et al. Bis(morpholino-1,3,5-triazine) derivatives: potent adenosine 5'-triphosphate competitive phosphatidylinositol-3-kinase/mammalian target of rapamycin inhibitors: discovery of compound 26 (PKI-587), a highly efficacious dual inhibitor. J Med Chem. 2010, 53(6), 2636-2645. [2]. Liu T, et al. Dual PI3K/mTOR inhibitors, GSK2126458 and PKI-587, suppress tumor progression and increase radiosensitivity in nasopharyngeal carcinoma. Mol Cancer Ther. 2015 Feb;14(2):429-39. [3]. Freitag H, et al. Inhibition of mTOR's Catalytic Site by PKI-587 Is a Promising Therapeutic Option for Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumor Disease. Neuroendocrinology. 2017;105(1):90-104.

1.4±0.1 g/cm3

C₃₂H₄₁N₉O₄

615.726

615.328125

128.29000

-0.76

1.670

NONH for all modes of transport

29349990