GSK-923295

3-氯-n-((s)-1-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)-3-(4-(8-((s)-1-羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)丙烷-2-基)-4-异丙氧基苯甲酰胺

3-chloro-N-[(2S)-1-[[2-(dimethylamino)acetyl]amino]-3-[4-[8-[(1S)-1-hydroxyethyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]phenyl]propan-2-yl]-4-propan-2-yloxybenzamide

GSK-923295 是一种特异性的变构 CENP-E 驱动蛋白 ATPase 活性抑制剂，作用于人类和犬类此酶，Ki 分别为 3.2±0.2 nM 和 1.6±0.1 nM。

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CENP-E:1.6 nM (Ki, Canine CENP-E)

GSK-923295（GSK923295）是CENP-E驱动蛋白运动功能的一流，特异性，变构抑制剂。 GSK923295与ATP和MT无竞争性，抑制CENP-E MT刺激的ATP酶活性，人和犬的Ki分别为3.2±0.2 nM和1.6±0.1 nM。 GSK923295抑制无机磷酸盐的释放并稳定CENP-E运动结构域与微管的相互作用[1]。 GSK923295在一组237个癌细胞系中具有广泛的生长抑制活性，并且在11个小鼠异种移植肿瘤模型中的8个中产生显着的肿瘤生长延迟，对于SW48，RKO，IC50分别为17.2nM，55.6nM，42nM和51.9nM（ BRAF突变体），SW620（KRAS突变体）和HCT116（KRAS突变体），分别为[2]。 GSK923295是一种有效的选择性人类CENPE小分子抑制剂，Ki为3.2 nM。 GSK923295对一组19种人神经母细胞瘤细胞系具有广泛的疗效，平均生长IC50为41 nM [3]。

与对照组相比，用GSK-923295（GSK923295）处理的小鼠的异种移植物显示出显着的肿瘤生长延迟（NB-EBc1 p <0.0001; NB-1643 p = 0.018; NB-1691 p = 0.0018）[3]。

通过MDS在384孔板中进行细胞生长抑制测定，并分析使用Incell 1000（GE）用DAPI染色的固定细胞的DNA含量。接种后24小时（T0）和暴露于不同浓度的GSK-923295（0.01 nM，0.1 nM，1 nM，10 nM，100 nM，1μM，10μM和100μM）后测定DNA含量72小时（T72）。所有T72测量值归一化为T0。使用XLfit曲线拟合工具分析曲线以确定GSK923295的浓度，相对于T0和Ymax值（GI50）产生50％的生长抑制[1]。

小鼠[3] CB17 scid小鼠用于繁殖皮下植入的神经母细胞瘤肿瘤。使用卡尺测量肿瘤直径。计算肿瘤体积。一旦肿瘤体积超过200 mm3，将小鼠随机分组（每组10只），接受GSK923295 125 mg / kg IP或载体（96％酸化水，2％DMAC，2％CREM），总共6剂，使用3天，4天休息，3天疗程。

[1]. Wood KW, et al. Antitumor activity of an allosteric inhibitor of centromere-associated protein-E. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Mar 30;107(13):5839-44. [2]. Mayes PA, et al. Mitogen-activated protein kinase (MEK/ERK) inhibition sensitizes cancer cells to centromere-associated protein E (CENP-E) inhibition. Int J Cancer. 2013 Feb 1;132(3):E149-57. [3]. Balamuth NJ, et al. Serial transcriptome analysis and cross-species integration identifies centromere-associated protein E as a novel neuroblastoma target. Cancer Res. 2010 Apr 1;70(7):2749-58.

1.25

197-198℃

C₃₂H₃₈ClN₅O₄

592.12800

591.26100

108.20000

5.29590