度鲁特韦钠盐

度鲁特韦钠

dolutegravir sodium

Dolutegravir钠盐是HIV蛋白酶强效抑制剂，IC50值为2.7nM，对Raltegravir耐药突变型HIV毒株Y143R, Q148K, N155H,和G140S/Q148H也有一定的抑制作用。

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IC50: 2.7 nM (HIV-1 integrase)[1]

Dolutegravir（S / GSK1349572）对HIV-1的EC50在PBMC中为0.51nM，在MT-4细胞中为0.71nM，在PHIV测定中为2.2nM，其使用假型自身灭活病毒。 Dolutegravir在增殖IM-9，U-937，MT-4和Molt-4细胞中的50％细胞毒性浓度（CC50）分别为4.8,7.0,14和15μM。在未刺激和刺激的PBMC中，CC50分别为189μM和52μM。基于Dolutegravir对PBMC中HIV-1的EC50（即0.51 nM），这转化为基于细胞的治疗指数至少为9,400 [1]。

在单次静脉内（IV）施用Dolutegravir后，大鼠（0.23mL / min / kg）和猴子（2.12mL / min / kg）的血浆清除率低。大鼠和猴子的半衰期相似，约为6小时，稳态分布容积（VSS）较低。口服给药后，当作为禁食雄性大鼠和单只猴子的溶液给药时，Dolutegravir以高口服生物利用度快速吸收（分别为75.6％和87.0％）。 Dolutegravir暴露（Cmax和AUC）随着剂量的增加而增加，口服给予非禁食大鼠250 mg / kg和非禁食猴子高达50 mg / kg，尽管增加量小于比例[2] 。

在增殖的人白血病和淋巴细胞系（IM-9，U-937，MT-4和Molt-4）中用S / GSK1349572（0.16,0.8,4和20nM）进行体外生长抑制（细胞毒性）研究。 ）以及受刺激和未受刺激的人PBMC。通过使用CellTiter-Glo荧光素酶试剂来量化ATP水平，以测量化合物抑制细胞生长的能力，作为化合物细胞毒性潜力的指标[1]。

对于大鼠和猴子PK研究，Dolutegravir以游离酸或钠盐形式给药。所有剂量均以游离酸表示。 Dolutegravir通过静脉内（IV）短期（2分钟内）推注（1mg / kg）给予三只雄性大鼠和两只雄性猴子。对于单次口服给药，将Dolutegravir作为溶液（5mg / kg）给予三只禁食的雄性大鼠和两只禁食的雄性猴子。将Dolutegravir以5,50,100和250mg / kg的单次口服剂量给予非禁食的雄性大鼠（n = 2 /剂量水平）和3,10和50mg / kg给非禁食的雌性猴子。对于静脉内给药，从大鼠（通过颈静脉插管0.2mL）和猴子（通过后肢的大隐静脉大约0.2或0.5mL）收集血液样品到0.02,0.25,0.5,1,2,4的Na2EDTA处理的注射器中，6,8和24小时。对于口服给药，样品在0.25（仅大鼠），0.5,1,2,4,6 [大鼠（溶液和悬浮液）和猴子（仅溶液）]，8和24小时收集。收集后，立即将血液置于湿冰上，然后在1小时内以1740g离心10分钟，在4℃下离心，得到血浆。在分析之前，通过使用基于蛋白质沉淀和LC-MS / MS分析的方法，将所有样品储存在约-20℃或更冷的温度下。

[1]. Kobayashi M, et al. In Vitro antiretroviral properties of S/GSK1349572, a next-generation HIV integrase inhibitor. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Feb;55(2):813-21. [2]. Moss L, et al. The comparative disposition and metabolism of dolutegravir, a potent HIV-1 integrase inhibitor, in mice, rats, and monkeys. Xenobiotica. 2015 Jan;45(1):60-70.

C₂₀H₁₈F₂N₃NaO₅

441.361

441.111237

107.19000

2.30370