FDA用来“卡”中国药企申请的“三大理由”！

前言

中国三家制药企业--信达生物、君实生物、百济神州的抗PD-1药物，

从去年年底开始，陆陆续续向美国FDA递交了上市的申请。但是，FDA给到的反馈却始终是拒绝或者延期再审。FDA连续对三家中国的企业做出了相似的反馈，

究竟是药品本身就存在着问题？还是FDA刻意“刁难”呢？

抗PD-1的审批之路
先来回顾一下中国三家制药企业的“被拒之路”。

第一轮被拒，发生在信达生物身上，

当时，FDA批评了礼来（Eli Lilly）和信达生物的Tyvyt（sintilimab），因为该试验使用了单一国家的关键试验，其中包括一种过时的比较疗法用于新诊断的非鳞状非小细胞肺癌。

第二轮被拒，发生在君实生物身上，

Coherus BioSciences和君实生物的Toripalimab在鼻咽癌方面得到了FDA的拒绝。

不过在完成FDA要求的质量流程变更后，两家公司已经重新提交了该药物，FDA已将Toripalimab生物制剂许可申请（BLA）的目标判定日期定为 2022 年 12 月 23 日。

FDA早些时候表示，BLA重新提交的审查时间表为六个月，因为需要在中国进行现场检查（跟百济神州所面临的情况类似），这又牵扯到了新冠相关的旅行限制（COVID travel constraints）。

如果获得批准，Toripalimab将成为美国第一个也是唯一一个用于鼻咽癌的免疫肿瘤学药物。

而Coherus已经计划于2023年第一季度在美国发售Toripalimab，前提是需要在年底获得批准。

第三轮被拒，则发生在百济神州身上，

其实早在 2021 年 9 月，FDA就已经接受了作为不可切除或转移性食管鳞癌（ESCC）患者的二线（2L）治疗中Tislelizumab的BLA，并提供了处方药使用者费用法案（PDUFA）的目标日期为 2022 年 7 月 12 日。

但是，由于新冠相关的旅行限制，FDA无法在中国进行必要的检查。因此，FDA推迟了对申请最终判定，直到检查完成。

此前BLA提交的数据包括来自RATIONAL 302的结果（这是一项随机，开放标签，多区域III期试验，招募了来自欧洲，美国和亚洲的 512 名患者，以及来自七项临床试验的 1972 名接受Tislelizumab作为单一疗法的患者的安全性数据）。

RATIONALE 302 试验显示，与接受既往全身治疗的不可切除的局部晚期或转移性 ESCC 患者相比，死亡风险降低了 30%（HR=0.70，95% CI：0.57-0.85，p=0.0001），并将中位总生存期延长了 2.3 个月。

研究结果于 2022 年 5 月发表在《临床肿瘤学杂志》上。

替雷利珠单抗（Tislelizumab）
Tislelizumab是一种人源化的IgG4抗PD-1单克隆抗体，专门设计用于最大限度地减少与巨噬细胞上Fc-γ（Fcγ）受体的结合，有助于帮助身体的免疫细胞检测和对抗肿瘤。

在临床前研究中，与巨噬细胞上的Fcγ受体结合已被证明可以通过激活抗体依赖性巨噬细胞介导的T效应细胞的杀伤来损害PD-1抗体的抗肿瘤活性。

全球Tislelizumab临床开发计划包括迄今为止在超过 35 个国家和地区注册的 9000 多名受试者。百济神州已经启动或完成了 20 多项可能注册的临床试验，包括 17 项III期试验。

Tislelizumab是百济神州免疫肿瘤生物学项目的第一种药物，正在作为单一疗法在国际上开发，并与其他疗法联合用于治疗各种实体瘤和血液学癌症。

现阶段，大多数新诊断为转移性NSCLC的患者接受PD-1 / L1抑制剂联合化疗，而不是单药免疫治疗。

因为即使是单一疗法，也需要满足一定的先决条件。

例如，默克的Keytruda得要在肿瘤表达PD-L1生物标志物（PD-L1 biomarker）的患者中获得了单一疗法的批准，而罗氏的Tecentriq也有单一疗法的批准，但必须在高PD-L1（PD-L1-high）人群中。

总结

目前看来，百济神州的获批之路，不容乐观。

虽然是延期，但是FDA给到的态度其实是比较强硬的。

FDA明确表示，提交的研究必须是全球性的，有适当数量的美国患者，并且使用的护理标准必须按照美国的护理标准来进行。

而在FDA推迟了诺华和百济神州Tislelizumab在先前治疗的食管鳞状细胞癌（ESCC）的决定后不久。

诺华上周二表示，在听取FDA的反馈后，决定放弃Tislelizumab在美国提交的非小细胞肺癌（NSCLC）单一疗法，将重点放在完成以前治疗过的食道癌的申请。

而FDA拿“适当数量的美国患者“、”按照美国的护理标准来进行”、“新冠相关的旅行限制”（多种因素存在，像是各国的防疫政策）这三大理由来“卡”中国制药企业已经不下三回了。