TGX-221

7-甲基-2-(吗啉-4-基)-9-[1-(苯氨基)乙基]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮

9-(1-anilinoethyl)-7-methyl-2-morpholin-4-ylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one

TGX-221 是一种高效的、选择性的、细胞膜渗透的 PI3K p110β 抑制剂，常用于癌症治疗。

研究领域 >> 癌症

p110β:8.5 nM (IC50)p110δ:211 nM (IC50)

TGX-221，BL05和BL05-HA对LNCaP细胞具有选择性细胞毒性，这可能是由于该细胞系中PTEN的缺乏和细胞中PIP3的积累[1]。 TGX-221（1μM）不影响C2C12成肌细胞中AMPK的表达和磷酸化[2]。 TGX221（0.1,1,10μM）诱导ASM细胞释放IL-6 [2]。当单独使用时，TGX-221不影响神经降压素刺激的Akt磷酸化，但当与吉非替尼组合时，它进一步抑制神经降压素刺激的Akt磷酸化。 TGX-221消除Panc-1细胞中神经降压素刺激的Akt磷酸化[3]。

TGX-221（TGX221,2.5 mg / kg iv）可消除血栓形成的Folts样颈动脉狭窄制剂中的循环流量减少，而不会改变出血时间，心率，血压或颈动脉血管电导[4]。

将前列腺癌细胞系DU145和LNCaP维持在RPMI-1640培养基中，并将PC3细胞维持在F-12K培养基中。 LNCaP是PSMA阳性细胞系，而DU145和PC3是PSMA阴性细胞系。两者都补充有10％胎牛血清。将细胞以每孔5,000个细胞的浓度接种在96孔平底板中的90μL生长培养基中。 12小时后，加入浓度为0,0.1,1,5,10,50或100μM的PBS中的TGX-221，BL05或BL05-HA胶束。将PBS和10μL三氯乙酸（TCA）分别加入阴性和阳性对照孔中。 72小时后，向每个孔中加入10μL55-μM刃天青，并在37℃下孵育4小时。培养后，用荧光光度计测量试卤灵产物，使用560nm的激发波长和590nm的发射波长。使用GraphPad Prism 5软件将IC 50确定为每个平板的阳性和阴性对照组之间的中点。

将大鼠随机分配到由载体丙二醇（0.25mL / kg），LY294002（2-（4-吗啉基）-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮组成的药物治疗组;可逆的非特异性PI3K抑制剂; 10 mg / kg），渥曼青霉素（一种不可逆的非特异性PI3K抑制剂; 5 mg / kg），IC87114（2 - [（6-氨基嘌呤-9-基）甲基] -5-甲基-3-（2 - 甲基苯基）喹唑啉-4-酮;PI3Kp110δ拮抗剂; 2.5mg / kg）和选择性PI3Kp110β拮抗剂TGX221（2.5mg / kg）。在尾部出血实验中，大鼠随机分配到由LY294002（10 mg / kg），IC87114（2.5 mg / kg），渥曼青霉素（5 mg / kg），TGX221（2.5或25 mg / kg）组成的药物治疗组，肝素（100 U / kg），阿司匹林（2×200 mg / kg口服）±肝素（100 U / kg）和阿司匹林（2×200 mg / kg口服）联合肝素（100 U / kg）和TGX221（ 2.5毫克/千克）。除阿司匹林外，所有药物均以0.25 mL / kg的缓慢（超过约45-60 s）静脉推注给予颈静脉。阿司匹林（200mg / kg悬浮在15％阿拉伯树胶水溶液中）口服（口服）两次 - 在实验前24小时给予第一剂量，在实验开始前1小时给予第二剂量。

[1]. Zhao Y, et al. Prodrug strategy for PSMA-targeted delivery of TGX-221 to prostate cancer cells. Mol Pharm. 2012 Jun 4;9(6):1705-16. [2]. Ge Q, et al. The phosphoinositide 3'-kinase p110δ modulates contractile protein production and IL-6 release in human airway smooth muscle. J Cell Physiol. 2012 Aug;227(8):3044-52. [3]. Müller KM, et al. Role of protein kinase C and epidermal growth factor receptor signalling in growth stimulation by neurotensin in colon carcinoma cells. BMC Cancer. 2011 Oct 2;11:421. [4]. Sturgeon SA, et al. Advantages of a selective beta-isoform phosphoinositide 3-kinase antagonist, an anti-thrombotic agent devoid of other cardiovascular actions in the rat. Eur J Pharmacol. 2008 Jun 10;587(1-3):209-15. [5]. Chaussade C, et al. Evidence for functional redundancy of class IA PI3K isoforms in insulin signalling. Biochem J. 2007 Jun 15;404(3):449-58.

1.3±0.1 g/cm3

557.3±60.0 °C at 760 mmHg

C₂₁H₂₄N₄O₂

364.441

290.8±32.9 °C

364.189911

58.87000

3.19

0.0±1.5 mmHg at 25°C

1.646