乐伐替尼

4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺

lenvatinib

Lenvatinib是一种口服，多靶点酪氨酸激酶抑制剂，抑制 VEGFR2(KDR) 和 VEGFR3(Flt-4) 的 IC50 分别为 4 和 5.2 nM。

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VEGFR2:4 nM (IC50)VEGFR3:5.2 nM (IC50)

Lenvatinib抑制KIT激酶，IC50值为100 nM。 lenvatinib以剂量依赖性方式抑制SCF和VEGF诱导的管形成，IC50值分别为5.2和5.1 nM。 Lenvatinib以抑制KIT激酶所需的浓度抑制SCF诱导的另一种表达KIT的人SCLC，H526细胞的增殖。 Lenvatinib对HUVEC中KDR和KIT磷酸化的IC50值比体外H146增殖低约500倍[1]。 Lenvatinib抑制人乳腺癌细胞诱导的血管生成和淋巴管生成，并显着抑制MDA-MB-231的肿瘤生长。 Lenvatinib和贝伐单抗治疗使MVD降低几乎相同的程度[2]。 Lenvatinib在大多数细胞系中抑制高浓度的增殖（平均IC50为23.6-44.17μM），而KM12C结肠癌细胞系中的IC50为9.54μM[3]。

Lenvatinib以30和100mg / kg（BID，QDx21）以剂量依赖性方式抑制H146肿瘤的生长，并在H146异种移植模型中导致肿瘤消退至100mg / kg。用抗CD31抗体进行的IHC分析显示，与抗VEGF抗体和伊马替尼治疗相比，100mg / kg的lenvatinib降低了微血管密度[1]。给予lenvatinib（100 mg / kg，po），贝伐单抗显着抑制mfp局部肿瘤生长，治疗结束时，lenvatinib也显着抑制区域淋巴结和远端肺转移[2]。

使用受体的重组激酶结构域，通过HTRF（KDR，VEGFR1，FGFR1，c-Met，EGFR）和ELISA（PDGFRβ）进行酪氨酸激酶测定。在两种测定中，将4μL连续稀释的lenvatinib在96孔圆板中与10μL酶，16μL聚（GT）溶液（250 ng）和10μLATP溶液（1μMATP）混合（ DMSO的最终浓度为0.1％）。在用于空白的孔中，不添加酶。在对照孔中，不添加测试物品。通过向每个孔中加入ATP溶液来启动激酶反应。在30℃温育30分钟后，通过向每个孔中的反应混合物中加入0.5mol / LEDTA（10μL/孔）来终止反应。将足以进行每种激酶测定的稀释缓冲液加入到反应混合物中。

在含有0.5％BSA的SFM中的H146（1.2×103细胞/50μL/孔）在96孔多板中培养。在37℃过夜培养后，加入含有0.5％FBS和几种浓度SCF的SFM（150μL/孔），加入或不加入几种浓度的化合物。培养72小时后，通过WST-1测量存活细胞的比例。

将雌性BALB / c裸鼠（8-12周龄，20-25g）保持在洁净室条件下。将H146肿瘤细胞（6.5×10 6）皮下（sc）植入小鼠的胁腹区域。接种后12天，将小鼠随机分为对照组（n = 12）和治疗组（n = 6或n = 5），此时间点确定为第1天.Lenvatinib和Imatinib以及VEGF中和抗体悬于0.5分别为％甲基纤维素和盐水，并且对于lenvatinib和伊马替尼每天口服给药两次，并且从第1天到第21天每周两次给予抗体。在指定的天数测量肿瘤体积并计算。抗肿瘤活性显示为相对肿瘤体积（RTV =在第1天指示的天数/体积下计算的肿瘤体积）。

[1]. Matsui J, et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Cancer. 2008, 122(3), 664-671. [2]. Matsui J, et al. Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastases of human mammary breast tumor MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelial growth factor-receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase. Clin Cancer Res. 2008, 14(17),545 [3]. Glen H, et al. E7080, a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor suppresses tumor cell migration and invasion. BMC Cancer. 2011, 11, 309.

1.5±0.1 g/cm3

627.2±55.0 °C at 760 mmHg

C₂₁H₁₉ClN₄O₄

426.853

333.1±31.5 °C

426.109497

115.57000

3.39

0.0±1.8 mmHg at 25°C

1.697