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AZD-9291 甲磺酸盐
A Z D - 9 2 9 1 jiǎ huáng suān yán
更新时间:2024-03-23 23:40:52
- 常用名AZD-9291 甲磺酸盐英文名AZD-9291 Mesylate
- CAS号1421373-66-1分子量595.713
- 密度N/A沸点N/A
- 分子式C29H37N7O5S熔点N/A
- MSDS闪点N/A
- 符号信号词
AZD-9291 甲磺酸盐 名称
- 中文名AZD-9291 甲磺酸盐
- 英文名AZD-9291 Mesylate
- 中文别名甲磺酸迈瑞替尼 |迈瑞替尼甲磺酸盐 |米里替布甲磺酸盐 |AZD9291(甲磺酸盐) |甲磺酸盐AZD9291 |甲磺酸奥希替尼 |
- 英文别名2-Propenamide, N-[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]methylamino]-4-methoxy-5-[[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]-, methanesulfonate (1:1) |AZD-9291 (Mesylate) |N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide methanesulfonate |Tagrisso |Osimertinib mesylate |UNII-RDL94R2A16 |N-(2-{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)acrylamide methanesulfonate (1:1) |N-[2-[[2-(Dimethylamino)ethyl]methylamino]-4-methoxy-5-[[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]-2-propenamide methanesulfonate |AZD9291 |Osimertinib |
AZD-9291 甲磺酸盐 生物活性
- 描述Osimertinib mesylate (AZD-9291 mesylate) 是不可逆的突变体选择性 EGFR 抑制剂;对EGFRL858R 和EGFRL858R/T790M 的 IC50 值分别为12 和 1 nM。
- 相关类别信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> EGFR 信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> EGFR 研究领域 >> 癌症
- 靶点EGFRL858R/T790M:1 nM (IC50)EGFRL858R:12 nM (IC50)
- 体外研究Osimertinib(AZD-9291)显示与早期酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)抑制EGFR细胞中EGFR磷酸化相似的效力,所述EGFR细胞含有致敏EGFR突变体,包括PC-9(ex19del),H3255(L858R)和H1650(ex19del),平均IC50 Osimertinib的值范围为13至54 nM。 Osimertinib(AZD-9291)也有效抑制T790M突变细胞系(H1975(L858R / T790M),PC-9VanR(ex19del / T790M)中EGFR的磷酸化,平均IC50效力小于15 nM [1]。
- 体内研究用Osimertinib(AZD-9291)(5mg / kg /天)治疗荷瘤小鼠一至两周。在治疗后数天内,5只C / L858R小鼠中的5只在Osimertinib治疗后通过磁共振成像MRI显示肿瘤体积减少近80%,而用载体治疗的5只小鼠中有5只显示肿瘤生长[1]。 Osimertinib(AZD-9291)显示相对于先前描述的化合物改善的大鼠PK,降低的hERG亲和力和改善的IGF1R边缘,因此选择该化合物用于进一步研究。与先前描述的先导化合物相比,Osimertinib(AZD-9291)还提供了更广泛的化学和分布多样性。在三种功效模型中给予奥西替尼(AZD-9291)后,在相对低的剂量(10mg / kg每天)下观察到相当的功效。当Osimertinib(AZD-9291)以每天5mg / kg的剂量给药时,也观察到优异的功效[2]。
- 细胞实验将PC-9细胞接种到RPMI生长培养基中的T75烧瓶(5×105细胞/瓶)中,并在37℃,5%CO 2下孵育。第二天,用补充有等于PC-9细胞中预定的EC50浓度的EGFR抑制剂浓度的培养基替换培养基。每2-3天进行培养基更换,并且在胰蛋白酶消化细胞之前使抗性克隆生长至80%汇合,并在含有两倍浓度EGFR抑制剂的培养基中以原始接种密度重新接种。继续剂量递增,直至达到1.5μM吉非替尼,1.5μMAfatinib,1.5μMWZ4002或160nM Osimertinib(AZD-9291)的最终浓度[1]。
- 动物实验小鼠[1]使用EGFRL858R和EGFRL858R + T790M小鼠(雄性和雌性)。将Osimertinib(AZD-9291)悬浮于1%聚山梨醇酯80中,并通过口服管饲法每天一次以7.5mg / kg和5mg / kg的剂量给药。每周在范德比尔特大学影像科学研究所对小鼠进行成像。对于免疫印迹分析,如在解剖和快速冷冻肺之前所述,用药物处理小鼠8小时。在裂解前将肺在液氮中粉碎。大鼠[2]给予雄性RccHan:WIST大鼠(10周龄)单次口服剂量的Osimertinib(200mg / kg)。使用Accuchek Active仪表测量血糖水平。使用商业大鼠ELISA试剂盒测定血清胰岛素浓度。
- 参考文献[1]. Cross DA, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov. 2014 Sep;4(9):1046-61. [2]. Finlay MR, et al. Discovery of a potent and selective EGFR inhibitor (AZD9291) of both sensitizing and T790M resistancemutations that spares the wild type form of the receptor. J Med Chem. 2014 Oct 23;57(20):8249-67. [3]. Yasumuro O, et al. Changes in gefitinib, erlotinib, and osimertinib pharmacokinetics under various gastric pH levels following oral administration of omeprazole and vonoprazan in rats. Xenobiotica. 2017 Nov 17:1-7. [4]. Yoshimi Ohashi, et al. Targeting the Golgi apparatus to overcome acquired resistance of non-small cell lung cancer cells to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Oncotarget. 2017 Dec 6;9(2):1641-1655.
AZD-9291 甲磺酸盐 物理化学性质
- 分子式C29H37N7O5S
- 分子量595.713
- 精确质量595.257690
- PSA153.79000
- LogP5.81710
AZD-9291 甲磺酸盐 合成路线
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