RAF265

1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺

1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine

RAF265 是一种有效的 RAF/VEGFR2 抑制剂。

信号通路 >> 自噬 >> 自噬 信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 拉夫 研究领域 >> 癌症

VEGFR2RAF

MTT测定显示，在HT29和MDAMB231细胞中，单独的RAF265显示出显着的活性，IC20值为1至3μM，IC50值为5至10μM。在A549和HCT116细胞中，两者的IC20值均为1μM，但高达10μM的RAF265浓度未达到IC50值。然而，在存在1nM RAD001的情况下，RAF265的IC50在A549细胞中为5μM，在HCT116细胞中为10μM[1]。

在单一化合物功效研究中，RAD001和RAF265的最佳剂量分别为每天5至12mg / kg和每两天30mg / kg。然而，在携带非肿瘤的小鼠中的组合耐受性研究确定剂量限制性毒性为10％体重减轻，其中RAD001以12mg / kg每天的剂量组合，RAF265以20mg / kg的剂量每两天。因此，剂量为12mg / kg qd的RAF265和剂量为12mg / kg qd的RAD001的组合似乎是最大耐受剂量。 RAD001和RAF265均以12mg / kg qd的剂量单独或同时给药，持续6天。停止2天后，再给予化合物6天，然后停止处理。为了证实RAF265和RAD001组合的潜力，在HCT116异种移植物（KRAS mut，PIK3CA mut）中测试了该组合的抗肿瘤作用。在HCT116异种移植物中，单独给予RAD001或RAF265分别显示60％至65％和71％至72％TVI％[1]。

MTT测定和Bliss additivism模型用于评估组合对细胞活力的影响。使用人A549和H460肺，HT29和HCT116结肠和MDAMB231乳腺癌细胞系。在96孔板的每个孔中，在200μL培养基中培养1×10 4个细胞。 24小时后，加入RAD001，RAF265或其组合以分别达到0.1至10nM和0.1至10μM的终浓度。处理48小时后，向每个孔中加入20μL5mg/ mL MTT的PBS溶液。 4小时后，除去上清液，将甲crystals晶体弃去200μLDMSO中。然后使用吸光度板读数器在595nm处测量吸光度。数据表示为处理中活细胞相对于未处理条件的百分比[1]。

小鼠[1]还在体内测试了该组合的功效。将总共3×106个A549，H460，HCT116或MDAMB231细胞皮下注射到6周龄雌性无胸腺小鼠的胁腹区域。当肿瘤达到50mm 3时，将小鼠随机分成四组（n = 7 /组）用于以下治疗：载体，RAF265（每天12mg / kg），RAD001（每天12mg / kg）或两者。所有药物在14天（6天开始，2天关闭，6天开始）给药，并且药物组合同时给药。对照小鼠接受两种药物的相应载体。每周两次取动物体重和肿瘤体积，并相对于初始肿瘤体积表示。测量肿瘤直至达到初始体积的10倍的相对体积，并记录到该终点的时间。基于肿瘤生长曲线，生长延迟和肿瘤体积抑制百分比评估药物功效。设计肿瘤生长曲线以描绘相对肿瘤大小随时间的演变。计算肿瘤体积抑制百分比（TVI％）[1]。

[1]. Mordant P, et al. Dependence on phosphoinositide 3-kinase and RAS-RAF pathways drive the activity of RAF265, a novel RAF/VEGFR2 inhibitor, and RAD001 (Everolimus) in combination. Mol Cancer Ther. 2010 Feb;9(2):358-68.

1.5±0.1 g/cm3

667.6±65.0 °C at 760 mmHg

C₂₄H₁₆F₆N₆O

518.414

357.5±34.3 °C

518.128967

80.65000

6.03

0.0±2.0 mmHg at 25°C

1.622