曲美替尼二甲基亚砜

曲美替尼

trametinib dimethyl sulfoxide

Trametinib DMSO solvate 是一种有效的 MEK 抑制剂，特异性抑制 MEK1/2，IC50 约为 2 nM。

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MEK1:2 nM (IC50)MEK2:2 nM (IC50)

在BRAF突变体SK-MEL-28细胞和KRAS突变体HCT116细胞中，Trametinib（GSK1120212）DMSO溶剂化物引起ERK1 / 2磷酸化的剂量依赖性抑制以及剂量依赖性生长抑制。在SK-MEL-28和HCT116细胞中，Trametinib DMSO溶剂化物以几乎相同的浓度（分别为0.8和1.8nM）抑制50％p-ERK1 / 2。然而，当曲线的斜率反映时，在SK-MEL-28细胞中，Trametinib DMSO溶剂化物在较低浓度（3.4nM）下比在HCT116（33.3nM）中抑制90％p-ERK1 / 2。此外，在两种细胞系中，50％的生长抑制仅在Trametinib DMSO溶剂化物浓度下实现，其产生接近完全的ERK1 / 2抑制（分别为85％和90％）[2]。

Trametinib（GSK1120212）DMSO溶剂化物在A549（KRAS突变细胞系）异种移植模型中体内评估，每天口服给药21天（qd×21）。在该研究中，观察到接近完全肿瘤生长抑制在5.0和2.5mg / kg [分别为92和87％肿瘤生长抑制（TGI）]和在0.5和0.1mg / kg（62和58％TGI）的较小程度。 ）。尽管在该研究中5mg / kg是最大耐受剂量（MTD），但通常观察到的MTD为3mg / kg。对于其他几种KRAS和BRAF突变肿瘤模型，已经类似地报道了使用Trametinib DMSO溶剂化物治疗的剂量依赖性抗肿瘤活性[2]。

将SK-MEL-28和HCT116细胞系在培养基中以每孔5000个细胞接种在一式三份96孔微量滴定板中。第二天加入溶于DMSO或阴性对照（0.1％DMSO）的托美替尼，用50μLCellTiter-Glo收集一个平板，进行0（T = 0）测量。通常将剩余的复制细胞板孵育72小时。然后用50μLCellTiter-Glo裂解细胞，并在Wallac EnVision 2100平板读数器上读取化学发光信号。为了测量细胞ERK1 / 2磷酸化，将细胞接种并用Trametinib处理，并在补充有磷酸酶和蛋白酶抑制剂的Tris裂解缓冲液中72小时后裂解。用磷酸-ERK1 / 2ELISA分析所有样品。在MSD.SI6000上读取板并使用XLfit曲线拟合工具分析曲线。为了比较生长测定曲线和pERK1 / 2测定曲线，减去背景数据并将其标准化为载体治疗对照[2]。

从组织培养中生长的细胞建立小鼠[2] A549（人非小细胞肺癌）模型，并使用胰蛋白酶消化物无菌收获。雌性无胸腺小鼠（菌株nu / nu）皮下注射50％martigel中的5×106和107个细胞。在使用前允许肿瘤建立一至四周。曲美替尼以0.2mL / 20g重量的指定剂量口服给药。使用Vernier卡尺每周测量肿瘤两次。抗肿瘤活性定义为肿瘤生长抑制，表示在载体肿瘤超过1000mm 3的体积时，治疗肿瘤和对照肿瘤之间肿瘤生长的％体积差异。

[1]. Yamaguchi T, et al. Suppressive effect of an orally active MEK1/2 inhibitor in two different animal models for rheumatoid arthritis: a comparison with leflunomide. Inflamm Res, 2012, 61(5), 445-454. [2]. Abe H, et al. Discovery of a Highly Potent and Selective MEK Inhibitor: GSK1120212 (JTP-74057 DMSO Solvate). ACS Med Chem Lett. 2011 Feb 28;2(4):320-4.

C₂₈H₂₉FIN₅O₅S

693.528

693.091797

146.90000

5.52300